パスウェイデータベースの紹介とKEGG PATHWAYの使い方

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AJACS安芸 パスウェイデータベースの紹介とKEGG PATHWAYの使い方

情報・システム研究機構 データサイエンス共同利用基盤施設 ライフサイエンス統合データベースセンター
守屋 勇樹 moriya@dbcls.rois.ac.jp
2016/07/05 AJACS安芸


講習会の流れ

今回の講習ではパスウェイデータベースの紹介と、ウェブブラウザを使った3つのデータベースの操作を行います

  • パスウェイデータベースの概要
  • BioCyc に触れてみる
    • データをパスウェイにマッピングする
  • Reactome に触れてみる
    • Analysis tool を用いてパスウェイにマッピングする
  • KEGG PATHWAY
    • KEGG Mapper を用いてパスウェイにマッピングする
    • BlastKOALA を用いて新規遺伝子の機能を推定し、パスウェイにマッピングする

講習に際しての注意とお願い

  • みんなで同時にアクセスするとサイトにつながりにくくなることが予想されます。
    • 資料を見ながら自力で進められそうな方はどんどん先に、そうでない方は講師と一緒にすすめていきましょう。
    • サイトの反応が悪い時はタイミングをずらして実行してみてください。
    • 反応が無いからと言って何度もクリックするとますます繋がらなくなってしまいます。おおらかな気持ちで臨みましょう。
  • わからないことがあったら挙手にてスタッフにお知らせください。
    • 遠慮は無用です(そのための講習会です!)。おいてけぼりは楽しくありません。

受講前アンケートにご協力いただき、ありがとうございます

|パスウェイ関連のデータベース使ったことがありますか|人数|割合| |:--|--:|:--:| |日常的に使っている|2 名|4 %| |今後使いたい|28 名|61 %| |使う予定はすぐにはないが使い方は覚えたい|16 名|35 %|

|KEGG を使ったことがありますか|人数|割合| |:--|--:|:--:| |使ったことがある|6 名|13 %| |知っている|10 名|23 %| |聞いたことがある|14 名|32 %| |知らない|14 名|32 %|


パスウェイデータベースとは

パスウェイとは、生体内での遺伝子やタンパク質、その他の化合物等の分子間相互作用を "経路" として表現したものです。相互作用の知識を集積して可視化、電子化したものがパスウェイデータベースと呼ばれています。歴史的には、代謝経路の表現から始まりました

pathway1

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  • 計算機上で表現することで、様々な可視化が行えるようになり、パスウェイ全体を俯瞰したり、一部の相互作用に注目したり、生命現象の理解が行い易くなります
  • また、データベース化することで網羅的に扱えるようになり、コンピューターでの利用が可能になします
  • ゲノムアノテーションや種間比較、進化解析
  • 遺伝子発現などのエンリッチメント解析
  • モデル化、シミュレーション、予測

今回の講習では遺伝子やタンパク質、化合物をパスウェイデータベースにマッピングして可視化と、ブラウザ経由で行うゲノムアノテーションについて実習していきます


いろいろなパスウェイデータベース

Pathguide

  • http://www.pathguide.org/
  • パスウェイリソースのリスト約 550 (2013)
  • Availability: 有料か無料か
  • Standards: 標準データ形式(BioPAX, SBML等)に準拠しているかどうか

pathguide

歴史的には代謝経路の表現から始まりましたが、現在ではタンパク質間相互作用、シグナル伝達系、遺伝子制御、環境シグナルなど様々な生命現象がパスウェイとして表現されています

  • Pathguide での分類
  • タンパク質間相互作用
  • 代謝パスウェイ
  • シグナリングパスウェイ
  • パスウェイダイアグラム
  • 転写因子・遺伝子制御ネットワーク
  • タンパク質-化合物間相互作用
  • 遺伝的相互作用ネットワーク
  • アミノ酸配列解析
  • その他

パスウェイデータベースの表現

見やすくするために、ダイアグラムで表現されていることが多くなっています

  • KEGG Pathway での表現例
  • 代謝パスウェイでは代謝産物をノード、酵素反応をエッジとして表現されています
  • 制御系ではタンパク質や遺伝子、その他の小分子をノード、その関係性(活性化、抑制、リン酸化など)がエッジとして表現されています

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パスウェイデータベースのデータ形式

計算機での取り扱いを目的として XML (Extensible Markup Language) で記述されていることが多くなっています - KGML (KEGG Markup Language) は分子間の関係とダイアグラムのレイアウトを取り扱うための KEGG 独自のフォーマット - SBML (Systems Biology Markup Language)、CellMLCSML (Cell System Markup Language) はパスウェイのシミュレーションやモデリングを行うためのフォーマット - PSI-MI (Proteomics Standards Initiative Molecular Interaction XML Format) はタンパク質間相互作用を記述するためのフォーマット - BioPAX (Biological Pathways Exchange) は様々なパスウェイデータを統合したり、データ交換を行うことを目的として策定された標準化を目指したフォーマット

これらのデータ形式を扱うことのできるネットワーク可視化ソフトウェアには CyroscapeVisANT などがあります - AJACS58 : Cytoscapeを使ったデータの可視化

どのパスウェイデータベースを研究に使えば良いかは、対象生物や対象パスウェイ、目的によって異なってきます
今回は BioCyc, Reactome, KEGG PATHWAY のブラウザ上での使い方を紹介します


BioCyc

  • ウェブサイト:http://biocyc.org/
  • 開発:SRIインターナショナル(Stanford Research Institute)
  • 対象:大腸菌からヒトまで、異株を含めて 7,600 種以上
  • 専門家が手作業で作成した文献ベースのデータ+自動ツール
  • 代謝パスウェイ、制御系
  • 利用:アカデミックフリー
  • データ形式:BioPAX

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実習 1-1. 対象生物種を見てみよう

  • http://biocyc.org/biocyc-pgdb-list.shtml
  • 各データベースには3つのレベルがあります
  • Tier 1:専門家が手作業で作成した文献ベースのデータから構築したデータベース (7 DBs)
  • Tier 2:自動ツールで作成したデータを手作業で修正 (>40 DBs)
  • Tier 3:自動ツールで作成 (>7,500 DBs)
  • MetaCyc だけは 生物種のデータベースではなく、2,000 種以上から構築したリファレンス代謝パスウェイ

biocyc2

実習 1-2. 好きな生物のパスウェイを見てみよう

  • リストから好きな生物種のデータベースへ移動(例: EcoCyc
  • 右上の検索ボックスで "glycolysis" や "tca" などの注目している生命現象関連の単語を入力し、Quick Search ボタンをクリック

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  • パスウェイのリストが表示されるので、クリック

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  • 代謝パスウェイが表示されます
  • 代謝反応が青の矢印で、制御関係が灰色の矢印で示されている
  • More Detail ボタンをクリックすると、酵素名、代謝産物の構造などが追加される

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  • EcoCyc など一部の生物種では、代謝パスウェイに関わる酵素の発現制御ネットワークも表示されます

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  • 右の Options メニューから、表示のカスタマイズやダウンロードが可能
  • biocyc3

実習 1-3. 種間比較をしてみよう

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  • 比較する種の選択画面が表示されるので、比較したい好きな種を入力し、OK をクリック

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  • パスウェイや遺伝子、オペロン構造などが比較できます

実習 1-4. 好きな生物の Overview パスウェイを見てみよう

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  • パスウェイや反応、遺伝子、酵素、化合物の名前や ID で Overview パスウェイをハイライト

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実習 1-5. 遺伝子発現データをマッピングしてみよう

  • NCBI GEO (Gene Expression Omnibus)のデータを直接マッピングできます
  • 右のメニューの Import Data from GEO をクリック

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  • キーワード検索で GEO のデータを検索し、データを一つ選択(例:O157)
  • マッピングオプション例
  • Type of display: Static (single timepoint)を選択
  • Use data form: Ratio of two columns を選択
  • Numerator Column, Denominator Column を一つづつ選択

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  • 例)病原性大腸菌O157のシナモアルデヒド応答、2時間目と4時間目の遺伝子発現の割合
  • この例の場合、オレンジ-赤で示された遺伝子は発現が増え、青-紫で示された遺伝子は発現が減っています

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  • 時間が余った人は、いろいろなオプション(アニメーション、テーブル出力など)を試してみましょう

もっと詳しく知りたい場合は BioCyc User's guide を参照しましょう


Reactome

  • ウェブサイト:http://www.reactome.org/
  • 開発:EMBLE-EBI 他
  • 対象:ヒトを中心に脊椎動物、酵母、植物、19 種
  • ヒト:専門家が手作業で作成した文献ベースのデータ
  • その他:計算機での推定(参照)
  • 代謝パスウェイ、シグナル伝達系、他
  • 利用:フリー
  • データ形式:BioPAX, SBML

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実習 2-1. 好きな生物のパスウェイを見てみよう

  • Browse Pathways ボタンをクリック
  • 初期画面はヒトのパスウェイの全体像なので、好きな種を選択
  • 全体像は分子間相互作用のダイアグラムではなく、小さく区分けされた各パスウェイのネットワーク図で表現されています

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  • 左のパスウェイのリスト、右のパスウェイマップが連動していて、下層になると分子間相互作用を表したダイアグラムが表示されます
  • 全体表示とダイアグラム表示はアイコンで切り替えられます

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  • ダイアグラムの各オブジェクトの説明は右上のアイコンで見れます

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  • マップ左上の虫眼鏡アイコンをから、キーワード検索もできます

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実習 2-2. サンプル・データをマッピングしてみよう

  • サイトにサンプルデータが用意されているので、マッピングしてみる(ヒトのサンプルしか無いので、ヒトのパスウェイに移動)
  • 上、右側の Analysis: アイコンをクリック

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  • ファイルアップロードとデータペーストからパスウェイへのマッピングが可能です
  • 今回はテキストボックス横のサンプルを選択して Continue

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  • Options
  • Project to human : ヒト以外の生物種のデータをオーソログ推定を経て、ヒトのパスウェイにマッピング
  • Include Interactors : IntAct 相互作用データベースの情報も加えてパスウェイにマッピング

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  • 例)UniProt accession list : Over-representation 解析 (ORA)
  • 色は p-value

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  • 例)Microarray data : 発現解析
  • 色は発現データの値

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  • 種間比較をしてみよう
  • Analysis tools から Species Comparison を選択
  • ヒトとその他の生物のパスウェイ比較が可能

詳細は Reactome User's Guide を参照

他のReactome - http://www.reactome.org/pages/about/other-reactomes/


KEGG PATHWAY

  • ウェブサイト:http://www.kegg.jp/
  • 開発:京都大学
  • 対象:ゲノムの決まった全生物種(異株を含む)4,200 種以上(>300真核生物、>3,700真正細菌、>220古細菌)、真核ドラフトゲノム 25種、環境メタゲノム 300サンプル、生体メタゲノム 700サンプル
  • 専門家が手作業で作成した文献ベースのデータ+自動ツール
    • リファレンスパスウェイ : 専門家が手作業で文献ベースから作成
    • 生物種パスウェイ
    • 自動ツールでリファレンスパスウェイから作成し、手作業でキュレーション
    • 自動ツールで作成(自動ツールにも段階があります)
  • 代謝パスウェイ、シグナル伝達系、他
  • 利用:アカデミックフリー
  • データ形式:KGML
  • KCPAVS KEGG-XML converter などで代謝パスウェイ、シグナル伝達などの多くのパスウェイを標準形式 に変換可能
  • [KEGGscape] (http://apps.cytoscape.org/apps/keggscape) でネットワーク可視化ソフト Cytoscape に読み込み可能

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KEGG はデータベースの集合

  • KEGG2 をクリック
  • KEGG PATHWAY を含むシステム情報データベースの他に、遺伝情報、化学情報、健康情報などのデータベースがリンクしています

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実習 3-1. 対象生物種を見てみよう

  • データベースのテーブルの下、KEGG organisms をクリック

kegg3 kegg4

  • KEGG では 3-4 文字の独自の生物種コードを使用している
  • 生物種コードのリンクをクリックすると、種の情報が表示されます
  • Annotation
    • manual : 手作業によるアノテーション(ヒト(hsa)等)
    • KOALA : SSEARCH ベースの自動ツールによるアノテーション(ゴリラ(ggo)等)
    • BlastKOALA : BLAST ベースの自動ツールによるアノテーション(ドラフトゲノム)
    • GhostKOALA : GhostX ベースの自動ツールによるアノテーション(メタゲノム)

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  • データベースリスト
  • Genomes : 主に NCBI Refseq、GenBank に登録された生物種
  • Species : 異株を一つにまとめたデータベース
  • Genus : Genus レベルでまとめたデータベース
  • Draft : Genomes に入っていない真核生物
  • Meta : メタゲノム

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実習 3-2. パスウェイマップを見てみよう

  • トップページ 上方の検索ボックスで "lysine biosynthesis" や "glycolysis" やなどの生命現象関連の単語を入力し、Search ボタンをクリック

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  • KEGG データベース全体でヒットしたエントリーが全てリストアップされ、KEGG PATHWAY にヒットがあれば、一番上に表示されます

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  • 各パスウェイの情報が表示されます
  • KEGG におけるパスウェイの最小単位で、ダイアグラム画像を "マップ" と呼んでいます

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  • この色のついていない白いダイアグラムが、専門家が手作業で文献ベースから作成したリファレンスパスウェイになります
  • ボックスが遺伝子やタンパク質などの配列情報、丸が代謝産物、環境物質などの化合物
  • 各図形の説明は右上の Help から見られます

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実習 3-3. 好きな生物のパスウェイを見てみよう

  • プルダウンメニューから好きな生物を選択して Go をクリック
  • リストが多すぎて選びにくいので
    • < Sort below by alphabet > を選択して Go をクリックでリストをソート
    • < Set personalized menu > を選択して Go をクリックでポップアップウィンドウからリストの絞り込み

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  • 種、属でまとめたパスウェイ、ドラフトゲノム、メタゲノムのパスウェイはここからは選べないので、生物種リストのページから、種のページ、パスウェイリストへ移動する必要があります

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  • 一部のボックスが緑色で塗られる、その生物(またはサンプル)の持つ遺伝子を示しています

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リファレンスパスウェイと種毎のパスウェイの関係

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実習 3-4. Overview マップを見てみよう

  • http://www.kegg.jp/kegg/pathway.html
  • 1.0 Global and overview maps の Metabolic pathways をクリック
  • 右の [KEGG Atlus] は Java で動くビューワーで、自由度が少し高い分、動作が重たい
  • 左にモジュールのリスト(KEGG におけるパスウェイの小さい機能単位)、右にマップが表示
  • 機能単位毎にパスウェイを強調表示できる

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  • 生物種毎の Overview マップを見てみよう
  • プルダウンメニューから生物を選択し、Go をクリック
  • 生物の持っていない経路は灰色になる

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実習 3-5. ヒトの疾患パスウェイを見てみよう

  • http://www.genome.jp/kegg/pathway.html#disease
  • がん、免疫系疾患、神経変性疾患など多因子性の疾患
  • 好きな疾患パスウェイをクリック(例:大腸がん
  • 赤字の遺伝子が疾患の病因遺伝子を示しています

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  • プルダウンメニューから Homo sapiens (human) + Disease/drug を選択
  • ピンクのボックスは何らかの疾患で病因遺伝子となっている遺伝子を示しています
  • ライトブルーのボックスは何らかの疾患で医薬品のターゲットとなっている遺伝子を示しています

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このように、KEGG では正常な状態のパスウェイの他に、病原因子や医薬品、そのターゲットなどの情報もパスウェイとして表現されています

実習 3-6. 種間比較をしてみよう

  • http://www.genome.jp/kegg/kegg2.html
  • KEGG for pangenomes or genome comparison/combination のテキストボックスに "eco ecs" と入力して Go をクリック
  • eco:非病原性大腸菌 k-12
  • ecs:病原性大腸菌 O157

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  • 上のメニューの Pathway map をクリック
  • 好きなパスウェイをクリック
  • 前者が持っている遺伝子が緑、後者が持っている遺伝子がピンクで表示
  • Overview パスウェイの場合、両者が持っている遺伝子はライトブルーで表示

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  • 03070 : Bacterial secretion system パスウェイでは病原性に関わる III型、VI型分泌装置が O157 側だけが持っているのがわかる

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同様にアブラムシとブフネラで、00290 : Valine, leucine and isoleucine biosynthesis の主観比較パスウェイを見てみよう
  • アブラムシ : api
  • ブフネラ : buc
  • 共生生物間のパスウェイ補完によってアミノ酸合成が可能になっていることがわかる

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3種以上の比較も可能です

実習 3-7. サンプル・データをマッピングしてみよう

KEGG には遺伝子リストからパスウェイをマッピングするツールが組み込まれています

  • KEGG Mapper
  • Pathway mapping tool の2番目の Search&Color Pathway をクリック
  • Search against : データベースコード
  • Primary ID : ID 種類(KEGG ID, NCBI-GeneID, NCBI-ProteinID, UniProt)
  • テキストエリア : 要素のリスト(遺伝子、タンパク質、化合物)
    • [配列 ID or 代謝産物 ID] 塗りつぶし色[,線の色]
    • 配列 ID は KEGG gene ID, NCBI-GeneID, NCBI-ProteinID, UniProt ID
    • 代謝産物 ID は KEGG Compound ID (C番号)のみ
    • 線の色はオプション
    • 色は16進数表記か基本的なカラーネームで記述

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  • テキストエリア右の Example を選択して Exec ボタンをクリックすると、ヒットしたパスウェイのリストが表示されます(カッコの中はヒットした要素の数)
チンパンジーの遺伝子 (NCBI-GeneID) をマッピングしてみよう
  • 453039 red 104003784 coral 453645 gray,red 453565 blue,yellow 450453 #fbfb88 463861 #88ffbb

  • テキストボックスに上の例をコピー&ペースト

  • Search against: にチンパンジーの生物種コードを入れる
  • コードがわからないので、org ボタンをクリック
  • ポップアップウィンドウでに 種名を入力すると、下のボックスに候補が出るので、選択したああと Select をクリック
  • チンパンジーのコード "ptr" が入力されていることを確認
  • kegg8
  • Primry ID: で NCBI-GeneID を選択
  • Use uncolored diagrams のチェックボックスをチェック(生物種マップの緑色を消去)
  • Exec ボタンをクリック

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自由に色を塗れる反面、色の定義付けなどは自分で行う必要があります

数値データをマッピングしてみよう
  • Color Pathway をクリック
  • 右のサンプル CML-COSMIC をダウンロード
  • 中身は配列 ID と数値の対応リスト
  • Select KEGG pathway map: でパスウェイを指定(hsa05200)
  • Enter file name containing the data: でダウロードしたサンプルファイルを指定
  • File type: で Numerical value を選択
  • Exec ボタンをクリック
  • kegg9

数値がグラデーションになってマッピングされる

kegg22

他の2つの Example: もマッピングしてみよう

Color Pathway WebGL も使ってみよう
- Example: を使って、どんな絵になるか試してみましょう

実習 3-8. KEGG データベースにはない遺伝子をマッピングしてみよう

KEGG に登録されている配列データと類似性を計算し、自動で遺伝子機能を推定、パスウェイへのマッピングを行う

  • KAAS
  • 配列類似性の計算は BLAST, GhostX, GhostZ ベースの3つ
    • GhostX は BLAST より精度は劣るが 100 倍早い
    • GhostZ は GhostX より精度は劣るが2倍早い
  • 種間で両方向ベストヒットを利用して遺伝子機能を推定(片方向も可能)
  • kegg13

  • BlastKOALA, GhostKOALA

  • 配列類似性の計算は BLAST, GhostX ベース
  • クエリーからデータベースへの片方向の計算なのと、データベースを圧縮しているぶん KAAS より早い

BlastKOALA を使ったパスウェイへのマッピング

  • Annotate Sequence by BlastKOALA
  • Exapmle: の sequence.txt をコピー&ペースト、もすくはダウンロードしてファイルを選択
  • Buchnera の仲間
  • Family/Genus ボタンをクリック
  • サンプルが Buchnera の仲間なので、KEGG の Buchnera データを使う
  • 新たに開いたウィンドウで、Buchnera を探し、Taxonomy番号をクリック
  • kegg10
  • Exec ボタンをクリック
  • 数分待つ(講習会用結果例 : BlastKOALA, GhostKOALA
  • Reconstruct Pathway から遺伝子がマッピングされたパスウェイを見ることができる
  • kegg11

遺伝子IDとK番号の対応表を保存しておけば、KEGG Mapper 使っていつでも KEGG PATHWAY へのマッピングができる
- Reconstruct Pathway - Example の genelist.txt は1生物の対応表 - genelist2.txt は4生物種の対応表で種間比較などに利用できる - データ形式 ```

organism1

gene1 K02874 gene7 K12864 gene12 …

organism2

gene2798 K11649 gene2799 K12816 gene2800 …

organism3

gene5398 K03627 gene5399 K02893 gene5400 … ```

実習 3-9. DAVID を用いて、発現データの結果を KEGG パスウェイにマッピングしてみよう

  • NCBI GEO から取ってきた"サンプルデータ"を右クリック、保存で、コンピュータにDLしてください(ソース:GEO ID : GSE15515)
  • シロイヌナズナ(Arabidopsis thaliana)の細胞と、細胞壁分解酵素で処理しプロトプラストにした細胞を比較し、有意に発現減少した遺伝子群のリスト
  • Affymetrix プローブ ID のリストになっています
  • KEGG では Affy ID を直接扱えませんが、マイクロアレイデータ解析サービス "DAVID" 経由で KEGG パスウェイにマッピングすることができます

− DAVID はアクセスが集中してアクセスを遮断されたことが、過去の講習会でありました。ちょうど開発版のサーバーがあったので、適当に分かれるように、ランダムでどちらかにアクセスしてください - DAVID - DAVID-dev

david1

  • 遺伝子リストのロード
  • Step 1 : リストをコピー&ペーストするか、ファイルアップロード
  • Step 2 : AFFYMETRIX_3PRIME_IVT_ID を選択
  • Step 3 : Gene List を選択 − Step 4 : Submit

david2

  • 遺伝子リストが保存されます(例:シロイヌナズナの 2,928 遺伝子)
  • Functional Annotation Tool をクリックして、この遺伝子リストを解析

david3

  • Gene Ontology を含め幾つかのカテゴリにマッピングされています
  • 今回は Pathways の KEGG_PATHWAY の Chart ボタンをクリック

david4

  • 解析した遺伝子リストに関連の強いパスウェイのリストがポップアップされます

david5

  • これから、発現が現象した遺伝子は光合成関連の機能に関わるものが多いことが読み取れます
  • 各パスうウェイをクリックすると、KEGG パスウェイにマッピングされた画像が表示されます

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実習 3-10. ID 変換をしてからパスウェイにマッピングしよう

KEGGパスウェイでは、マッピングで扱える 遺伝子 ID に制限があります DAVID の ID 変換機能や、Link DBbioDBnet を使って ID 変換してからマッピングすることができます

DAVID
  • 遺伝子リストをロードした後、上のメニューの Shortcut to DAVID Tools > Gene ID Conversion で KEGG で扱える "ENTREZ_GENE_ID" に変換ができます

david7 david8 david9

Link DB

データベースエントリー ID 間のリンク情報を収集したデータベース ID 変換にも利用可能(今回のサンプルの Affy ID のは対応していません) - 図の Genes をクリックすると、KEGG に登録されている遺伝子と関連のあるデータベースが表示される - linkdb1 - 表示されてたデータベースをクリックすると、下のフォームに選択したデータベースの内容が入るので、Download ボタンをクリックすると対応表がダウンロードできる - linkdb2

bioDBnet
  • Input : Affy ID
  • Output : KEGG Gene ID
  • Organism : 3702 (A.thaliana の taxon id)
  • ID List : Affy ID list をコピー&ペースト

biofb1

  • 直接 KEGG ID に変換できます(内部的には Entrez Gene ID 経由だと思われます)

biofb2

変換した遺伝子リストをダウンロードして、KEGG の Search&Color Pathway を使ってパスウェイにマッピングしてみましょう

biofb3

おまけ. KEGG REST API を使ってデータをダウンロードしてみよう

KEGG では FTP での一括したデータのダウンロードは有料になりますが、無料で使える API が用意されています - http://www.kegg.jp/kegg/rest/keggapi.html - ヒトの遺伝子一覧 - http://rest.kegg.jp/list/hsa - ヒトのパスウェイ一覧 - http://rest.kegg.jp/list/pathway/hsa - ヒトの遺伝子一覧とパスウェイの対応 - http://rest.kegg.jp/link/hsa/pathway - ヒトの遺伝子 ID 対応表 (KEGG 遺伝子 ID 対 NCBI-GeneID) - http://rest.kegg.jp/conv/ncbi-geneid/hsa - NCBI-GeneID, NCBI-ProteinID, UniProt 以外は LinkDB で変換 - ヒトのKGML形式のパスウェイのダウンロード(hsa00010) - http://rest.kegg.jp/get/hsa00010/kgml